Duợc thảo huyền diệu:
Thanh hảo và bệnh sốt rét

 
Nguyễn Đức Hiệp

Thiên nhiên với sự đa dạng sinh học là một biểu tượng của sức sống vạn năng trên trái đất mà con người là một trong muôn ngàn sinh vật. Con người đã biết tận dụng những tài nguyên thiên nhiên trong cuộc sống và phải tranh đấu sống còn với các sinh vật khác trong môi trường cạnh tranh tiến hóa. Từ ngàn xưa, bệnh tật là một hiểm nguy đáng sợ đe doạ và cắt ngắn cuộc sống của con người. Ngoài sức đề kháng tự nhiên, con người cũng tìm nhiều cách để trị bệnh kể cả dùng những mê tín nghi lễ thần chú sơ khai để đuổi bệnh. Trong lịch sử các nền văn minh, y sĩ, thầy thuốc là những người được quý trọng trong xã hội. Hầu như mỗi dân tộc đều có y học truyền thống để lại qua nhiều thế hệ từ sách vở hay truyền khẩu. Mặc dầu hiện nay y học truyền thống thường không phổ biến và có nhiều hiệu quả so với y học hiện đại nhưng y học truyền thống đã có vài thành quả lớn ảnh hưởng ngay cả đến y học hiện đại. Châm cứu là một thí dụ điển hình cũng như thần dược thanh hảo trị bệnh sốt rét mà y học hiện đại cũng bó tay vì ký sinh trùng gây bệnh sốt rét đã nhờn các loại thuốc chống sốt rét dùng trước đây.

Thanh hảo (artemisisa annua) bắt nguồn từ Á châu (Trung Quốc, Việt Nam), hiện nay là một loại cây rất phổ thông có mặt ở nhiều nơi trên thế giới, mọc tốt ở khí hậu ôn đới hay cao nguyên. Có thể tìm thấy ở các cánh đồng, nông trại, bờ rừng, dọc đường, trên bùn gần bờ sông, rạch... Ở nhiều nơi, chúng trở thành một loại “cỏ dại”. Theo truyền thuyết Trung Quốc, trong những cây dược thảo ngoài các cây gạo, kê, dùng trong canh nông, thì vua Thần Nông có cho biết là thanh hảo là một dược thảo trị bệnh sốt (fever) tốt. Trong một mộ cổ thời Hán (168 BC) khai quật được ở Mawandu, người ta tìm thấy một tập sách gọi là “Phương thức chữa trị 52 loại bệnh” trong đó có nói về cây thanh hảo. Tập sách y học nổi tiếng nhất là của Xue-Meng (1719-1805) cũng khẳng định cho là thanh hảo chữa dứt bệnh sốt nóng và lạnh (1).

Cây thanh hảo thuộc họ (genus) Artemisia gồm hơn 300 loài, trong số đó có Artemisia annua (thanh hảo), Artemisia absinthium (ngải tây loại đắng). Artemisia absinthium, một loại cây ngải tây đắng, được dùng làm thuốc sổ lãi trong ruột non và thuốc trừ côn trùng. Thanh hảo, như ta biết, có tác dụng chống sốt rét nhưng chưa được nhiều người biết cho đến khi gần đây.

Năm 1967, chính phủ Cộng hòa nhân dân Trung Quốc, thực hiện chính sách nghiên cứu chữa bệnh bằng y học truyền thống (đông y). Điều này đòi hỏi xem xét phân tích tất cả các thảo vật được dùng trong thuốc y học truyền thống. Như vậy là có khoảng từ 3,000 đến 5,000 loại thảo vật và các loại tập hợp khác nhau giữa những thảo vật này. Vì thế đây là một công trình rất lớn vẫn còn kéo dài cho đến tận ngày nay.

Ở Trung Quốc, bệnh đáng quan tâm hàng đầu trong thập niên 1960 là bệnh sốt rét, thường xảy ra ở phía tây nam Trung Quốc nhất là vào lúc mùa mưa. Nghiên cứu lúc đầu cho thấy thanh hảo có tác dụng chống ký sinh trùng sốt rét. Nhưng hợp chất gì trong thanh hảo chủ yếu hiệu nghiệm chống bệnh sốt rét ? Những nghiên cứu để tách ra hợp chất hữu hiệu chống sốt rét đã không thành công cho đến năm 1971 khi hợp chất này được tách ra thành công từ thanh hảo dùng diethyl ether. Hợp chất tách ra này chữa lành chuột khi chúng bị nhiễm ký sinh trùng Plasmodium berghei. Một năm sau, các nhà khoa học thành công tách ly biệt lập tinh chất kết tinh của hợp chất với cấu trúc hóa học gọi là artemisinene. Hợp chất artemisinine chống ký sinh trùng sốt rét này thuộc loại hợp tố hoá học terpene, chứ không phải là loại alkaloid hay amine. Hiệu suất lấy artemisinin từ thanh hảo là từ 0.01 đến 0.5% trọng lượng cây. Theo các nhà nghiên cứu Trung Quốc thì hiệu xuất cao nhất là từ cây thanh hảo ở tỉnh Sichuan. Năm 1979, nhóm nghiên cứu sốt rét Trung Quốc, đã có một cuộc thử nghiệm lâm sàng dùng artemisini trên 2,099 bệnh nhân (1). Một kết quả không tưởng : tất cả đều trị hết bệnh sốt rét. Thêm nữa, artemisinin dùng trên 143 bệnh nhân sốt rét với ký sinh trùng đã nhờn thuốc chloroquine và 141 bệnh sốt rét màng óc với kết quả khả quan. Sau thử nghiệm lâm sàng này, nhiều thử nghiệm kế tiếp ở Trung Quốc và Đông Nam Á cho những kết quả tương tự. Ở Việt Nam, trong một thử nghiệm lâm sàng năm 1993 (4), với 638 bệnh nhân, dùng thuốc uống artemisinin cho thấy trong vòng 24 tiếng, 98% ký sinh trùng sốt rét biến mất. Trong nhóm bệnh nhân dùng thuốc trong 5 ngày, chỉ có 10% là ký sinh trùng xuất hiện lại. Thuốc artemisinin hiệu nghiệm chống cả hai loại ký sinh trùng sốt rét falciparum và vivax. Trong một thử nghiệm khác vào năm 1999 (5), cho thấy kết quả tốt nhất là dùng artemisin và sau đó quinine trong 3 hay 5 ngày sau.

Đầu thập niên 1980, Ngũ Giác Đài thuộc bộ Quốc phòng Mỹ ở Washington nhận ra là Trung Quốc đã có thuốc thanh hảo chống sốt rét và vì thế sẽ có lợi thế trong quân sự nếu chiến tranh xảy ra. Nhất là lúc ấy ký sinh trùng sốt rét plasmodia đã nhờn các loại thuốc quinine, chloroquinine. Bộ Tổng tham mưu Mỹ đã nhờ viện nghiên cứu Walter Reed Institute của quân đội tìm ra bí mật thuốc thanh hảo và nếu được thì có nơi nào ở Mỹ có cây thanh hảo. Câu trả lời nằm ngay trước cửa Ngũ Giác Đài. Trong những vùng dọc dòng sông Potomac chảy qua tiểu bang Maryland vào Washington sau đó ra biển, thì cây thanh hảo mọc nhiều nơi ở hạ lưu sông và trong lòng chảo Potamac. Sự hốt hoảng của Ngũ Giác Đài biến mất nhanh chóng. Thật ra thanh hảo đã được các nhà thực vật Mỹ biết nhiều trước đây, sau khi cây này được du nhập từ Trung Đông và Á châu vào thế kỷ 19. Những người lập nghiệp ở Mỹ lúc đầu đã dùng thanh hảo làm mứt ướp và cho thêm gia vị. Sự gấp rút tìm thanh hảo của chính phủ Mỹ giống như sự hăm hở cố tâm tìm kiếm vỏ cây cincona (làm thuốc quinine) của các nước Anh, Pháp, Hoà Lan vào thế kỷ 18 và 19, để khỏi bị Tây Ban Nha chế ngự khi nước này nắm độc quyền có cây cincona ở Nam Mỹ. Lúc đó bệnh sốt rét là một thảm họa gây tổn thất về nhân mạng, kinh tế tài chính rất cao. Hoà Lan đã gởi lén người vào Nam Mỹ đánh cắp giống cây Cincona, các cây bị đánh cắp này được dùng để làm cây giống xây dựng đồn điền lớn ở Java trồng Cincona, phá đi sự độc quyền thương mại của Tây Ban Nha sản xuất thuốc quinine, lúc đó rất đắt và khan hiếm.

Trên các lục địa thì Phi châu là nơi mà nạn nhân bệnh sốt rét nhiều nhất. Theo thống kê cứ mỗi 30 giây là có một trẻ em chết vì bệnh sốt rét và mỗi năm có từ 300 đến 500 triệu người bị nhiễm ký sinh trùng sốt rét. Artemisinin là thuốc mang hy vọng lớn nhất trị bệnh sốt rét hiện nay. Ở Tanzania hiện nay có những đồn điền trồng cây thanh hảo ở khắp nước này. Dọc biên giới Thái Lan-Miến Điện, bác sĩ François Nosten thuộc nhóm nghiên cứu sốt rét Shoklo đã dùng artmisinin (và mefloquine) trị bệnh sốt rét rất hiệu quả cho những người tị nạn từ năm 1991. Ký sinh trùng sốt rét Falciparum hầu như đã nhờn các thuốc tiêu chuẩn chống sốt rét ở vùng này. Lúc đó artemisinin chỉ mới bắt đầu được áp dụng sau những thử nghiệm lâm sàng ở Trung Quốc. Tổ chức Wellcome Trust đã tài trợ cho bác sĩ Nosten và giáo sư Nick White ở Thái Lan từ những ngày đầu khi giáo sư Nick White trường đại học Mahidol biết được những thành quả ở Trung Quốc vào năm 1979 khi tình cờ đọc một bài báo cáo khoa học đã cũ kỹ nhăn nheo viết bằng anh ngữ từ một tạp chí y khoa Trung Quốc. Giáo sư White đã liên lạc và đến Quảng Châu nơi nhóm nghiên cứu Trung Quốc phát hiện artemisinin để học hỏi và trao đổi. Ông đã được nhóm nghiên cứu Trung Quốc tặng một lọ thuốc thanh hảo mang về Thái Lan. Tổ chức Wellcome Trust định phân tích và nghiên cứu thành phần cấu tạo thuốc trong lọ nhưng bị một số quan chức y khoa phương Tây ngăn cản vì họ muốn tự chế tạo ra thuốc bằng phuơng pháp của mình. Nhưng kết quả không đến đâu, nên đến cuối thập niên 1980, giáo sư White bắt đầu nhập các viên thuốc uống, thuốc chích từ Trung Quốc và hợp tác với bác sĩ Nosten để chữa trị sốt rét cho các người di tản ở biên giới Thái Lan-Miến Điện. Gần đây được sự trợ giúp 4.7 triệu US $ của tổ chức Bill and Melinda Gates Foundation, chương trình trị bệnh sốt rét bằng artemisinin của bác sĩ Nosten đã nới rộng cho toàn tỉnh Tak ở tây bắc Thái Lan. Những kết quả hữu hiệu từ bao năm ở đây bây giờ mới được thế giới chú ý đến và chính thức áp dụng mặc dầu sự kiện này được biết trong giới y khoa bệnh truyền nhiễm.

Tháng 5.2004, tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Quỹ Thế giới chống bệnh AIDS, lao phổi và sốt rét đã chính thức chấp thuận artemisinin là thuốc chống sốt rét hữu hiệu, đồng ý mua và phân phối 1 triệu liều artemisinin cũng như huỷ bỏ đơn đặt mua những thuốc chống sốt rét khác không còn hiệu nghiệm. Tuy nhiên mới đây vào cuối năm 2005, WHO cũng kêu gọi các công ty thuốc ngưng tiếp thị và bán chỉ một loại thuốc trong lúc trị sốt rét. Và khuyến khích dùng artemisinin cùng với thuốc chống sốt rét khác như mefloquine, chloroquinine cùng một lúc để phòng hờ sự xuất hiện sau này của ký sinh trùng sốt rét nhờn thuốc artemisinin.

Artemisin hiệu nghiệm chống ký sinh trùng sốt rét như sau : khi ký sinh trùng sốt rét xâm nhập tế bào máu hồng huyết cầu và tiêu thụ 25% chất hemoglobin trong hồng huyết cầu, tuy vậy chúng không phân hóa phân tử heme (chứa sắt) mà chứa phân tử sắt ở môt dạng polymer gọi là hemozoin. Khi artemisinin phản ứng với sắt ở hemozoin, chất sắt biến artemisinin thành một độc tố, thả ra các chất hóa học gốc (radical) tự do phản ứng nhanh chóng giết chết ký sinh trùng. Mặc dầu artemisinin đã được dùng khá lâu ở Trung Quốc và Đông Nam Á nhưng vẫn chưa thấy sự xuất hiện của ký sinh trùng nhờn thuốc artemisinin. Lý do có thể là sự phá huỷ rất nhanh chóng và triệt để ký sinh trùng sốt rét của artemisinin khi tiếp xúc với phân tử sắt (Fe) trong ký sinh trùng đã không cho nhiều cơ hội đột biến của ký sinh trùng.

Hiện nay so với chloroquine hay meflaquine thì thuốc artemisinin hơi đắt tiền (2.5 US $ một liều artemisinin so với 0.1 US $ của các thuốc trên). Lấy artemisinin từ cây thanh hảo rất tốn kém và mất nhiều thời gian. Các nhà sản xuất đã không đáp ứng được nhu cầu rất cao của artemisinin cần để trị sốt rét với khoảng 300-500 triệu bệnh nhân mỗi năm. Nỗ lực tìm những phương pháp chế tạo thuốc artemisinin rẻ tới tay bệnh nhân đang được các nhà nghiên cứu, các công ty thuốc thực hiện. Mới đây trong một nghiên cứu của nhóm ở đại học California, Berkeley (2, 3) được công bố trong tạp chí khoa học Nature tháng 4 2006, cho thấy họ đã đưa vào thành công 2 gien của cây thanh hảo vào bộ gien của men rượu (saccharomyces cerevisiae) để sản xuất artemisinic acid. Artemisinic acid là chất dùng để sản xuất artemisinin qua một vài phản ứng của quá trình hóa học. Phương pháp này đang được thử nghiệm sản xuất trong kỹ nghệ do tổ chức không vụ lợi Institute for OneWorld Health (Viện sức khoẻ cho một thế giới) hợp tác cùng công ty Amyris Biotechnologies thực hiện với sự trợ giúp tài chính 42.6 triệu US $ của tổ chức Bill and Melinda Gates Foundation. Hy vọng với sự sản xuất kỹ nghệ quy mô này, giá thành thuốc artemisinin chỉ còn 10% giá hiện nay và nhiều bệnh nhân ở các nước nghèo có thể có cơ hội được chữa trị dễ dàng. Ông Jay Keasling và đồng nghiệp của nhóm nghiên cứu này (2) dùng 3 giai đoạn để tạo men (yeast) mới sản xuất artemisinic acid như sau : giai đoạn đầu là thay đổi một số gien của men bằng đột biến để gia tăng sản xuất farnesyl pyrophosphate (FPP), giai đoạn hai là mang gien amorphadiene synthase (ADS) của cây thanh hảo vào men để tổng hợp FPP thành amorphadiene, và giai đoạn cuối là mang gien cytochrome P450 của cây thanh hảo vào men để oxid hóa qua 3 bậc chuyển amorphadiene thành artemisinic acid.

Phương pháp sản xuất artemisinin dùng men trong kỹ nghệ rất bảo đảm, rẻ và tiện lợi không tuỳ thuộc vào sản lượng thu hoạch cây thanh hảo hay thời tiết. Sự thành công sản xuất số lượng lớn thuốc chống sốt rét artemisinin cho thấy sự tiến bộ của khoa sinh học phân tử và di truyền áp dụng trong y học. Tuy nhiên sự tiến bộ này đã dựa vào thực vật có sẵn trong thiên nhiên. Điều này cho thấy sự cần thiết và vai trò quan trọng của sự đa dạng sinh học trong đời sống con người. Bao nhiêu căn bệnh hiểm nghèo như ung thư có thể được chữa trị bằng những hợp chất hữu cơ có trong một loài thực vật hay động vật nào đó trong thiên nhiên. Con người vì thế cần phải tích cực bảo vệ sự đa dạng sinh học trong môi trường sống của mình, vì đây là tài nguyên vô giá trong sự sống tương lai.
 

Nguyễn Đức Hiệp

 
Tham khảo

1. Lee, M. R., Plants against malaria part 2: Artemisia Annua (Quinghaosu or the sweet wormwood), J R Coll Physicians Edingburg 2002, 32:300-3005

2. Dae-Kyun Ro, et al., Production of the antimalarial drug precursor artemisinic acid in engineered yeast, Nature, Vol. 440, 13 April 2006, 940-943

3. Towie, Narelle, Malaria breakthrough raises spectre of drug resistance, Nature, Vol 440, 13 April 2006, 852-853.

4. Nguyen DS, Dao BH, Nguyen PD, Nguyen VH, Le NB, Mai VS, Meshnick SR, 1993. Treatment of malaria in Vietnam with oral artemisinin. Am J Trop Med Hyg 48: 398–402.

5. Peter J. de Vries, Nguyen Ngoc Bich, Huynh Van Thien, Le Ngoc Hung, Trinh Kim Anh, Piet A. Kager, and Siem H. Heisterkamp, Combinations of artemisinin and quinine for uncomplicated Falciparum Malaria: Efficacy and Pharmacodynamics, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 2000, p. 1302-1308, Vol. 44, No. 5.